Rimegepant adalah satu-satunya antagonis reseptor CGRP di dunia yang menggunakan teknologi tablet yang mudah larut di mulut yang dipatenkan dan merupakan obat pertama di dunia yang dapat digunakan baik untuk pengobatan maupun pencegahan serangan migrain akut.
Pada tanggal 27 Februari 2020, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui pemasaran tablet remdesivir panicol sulfate dengan merek dagang Nurtec® ODT.
Sampai saat ini, rute sintesis utama untuk bahan aktif farmasi remepiride adalah dua rute yang diungkapkan oleh produsen aslinya, Bristol-Myers Squibb, menggunakan (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-sikloheptatrienepiridin-5-on (senyawa 1) sebagai bahan awal.
Rute 1: Remegapan disiapkan melalui reaksi enam langkah yang melibatkan, antara lain: reduksi gugus keton dengan natrium borohidrida, klorinasi gugus hidroksil dengan trifenilfosfin dan N-klorosuksinimida, substitusi atom klorin dengan natrium azida, desilikonisasi dengan tetrabutilamonium fluorida, penggandengan, dan reduksi gugus azida dengan trimetilfosfin. Rute tersebut ditunjukkan di bawah ini (Gambar 3):
Rute 2: Dengan menggunakan senyawa 1 sebagai bahan awal, remepam disintesis dalam tiga langkah (reaksi satu langkah tetraisopropoksititanium, alumina, dan paladium pada karbon untuk menghasilkan zat antara kunci 2a, deproteksi untuk menghasilkan zat antara kunci 2b, dan penggandengan). Rute tersebut ditunjukkan di bawah ini (Gambar 4):
Seperti yang terlihat dari rumus strukturnya, molekul bahan aktif farmasi Remegapan memiliki tiga pusat kiral. Menciptakan amina kiral pada posisi 5 sikloheptana merupakan tantangan signifikan untuk meningkatkan skala produksi bahan aktif farmasi tersebut. Penelitian lebih lanjut akan berfokus pada peningkatan proses sintesis untuk zat antara kunci 2a/2b.
Paten CN114957247A menjelaskan metode untuk menyiapkan zat antara kunci 2a/2b: menggunakan senyawa 3a sebagai bahan awal, reaksi pembukaan cincin stereoselektif terjadi dengan pereaksi Lewis untuk membentuk senyawa 3b, yang kemudian mengalami reaksi Suzuki, perlindungan silanisasi, substitusi, dan deproteksi untuk menghasilkan zat antara kunci 2b dengan hasil keseluruhan sekitar 54%. Metode tersebut ditunjukkan di bawah ini (Gambar 5):
Paten CN116768938A menjelaskan metode untuk menyiapkan zat antara kunci 2a: menggunakan senyawa karbonil (4a) sebagai bahan awal, zat antara 1 disiapkan dengan reduksi, perlindungan TIPS, dan reaksi dengan 2,3-difluorobromobenzene. Zat antara 1 mengalami reaksi reduksi-aminasi asimetris di bawah pengaruh katalis pengkompleks FeⅡ/EDTA dan kemudian mengalami amonolisis dengan amonia berair 20% untuk menghasilkan zat antara kunci 2a (Gambar 6a).
Dalam literatur lain (Industri Kimia Zhejiang, 2022, 53(8). 13-18.), dijelaskan metode untuk menyiapkan zat antara kunci 2b: menggunakan senyawa 2 sebagai bahan baku, zat antara kunci 2b diperoleh melalui katalisis AlⅢ/EDTA. Metodenya adalah sebagai berikut (Gambar 6b):
Paten CN116640811A/CN116083385A menjelaskan metode untuk menyiapkan intermediat kunci 2a/2b: menggunakan senyawa 1/2 sebagai bahan awal, intermediat kiral kunci 2a/2b dihasilkan secara langsung melalui reaksi transaminase satu langkah. Proses ini tidak hanya memiliki langkah sintesis yang singkat tetapi juga secara signifikan meningkatkan selektivitas kiral dan hasil intermediat kunci 2a/2b. Lebih lanjut, metode preparasi ini dicirikan oleh kondisi reaksi yang ringan dan operasi pasca-pemrosesan yang aman, yang memenuhi persyaratan produksi industri (Gambar 7).
Senyawa alkohol kiral 4b merupakan prekursor dari intermediat amina kiral kunci 2a/2b. Saat ini, rute sintesis yang tersedia untuk umum terbagi dalam dua kategori: kimia dan kemoenzimatik.
Dalam literatur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), perusahaan yang melakukan studi asli menjelaskan rute untuk mensintesis 4b melalui reduksi asimetris: menggunakan dimetil 2,3-piridinedikarboksilat (5a) sebagai bahan awal, intermediat 4a diperoleh melalui siklisasi Dieckmann dan reaksi dekarboksilasi, dan kemudian senyawa alkohol kiral disintesis melalui reduksi asimetris menggunakan katalis logam Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ dengan konversi 100% dan ee≥99,9% (Gambar 8).
Awalnya, perusahaan riset tersebut menyebutkan dalam paten CN102066358B bahwa senyawa diketon (4a) direduksi menjadi 4b dengan metode enzimatik, tetapi tidak mengungkapkan informasi spesifik tentang reaksi tersebut; kemudian, dilaporkan dalam literatur (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) bahwa senyawa diketon direduksi menjadi 4b di bawah katalisis reduktase keton ES-KRED-119 dengan hasil reaksi 81% dan nilai ee 99,2% (Gambar 9).
Keton reduktase ES-KRED-119 yang digunakan dalam metode enzimatik di atas dibeli dari Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical memodifikasi enzim tersebut dalam paten CN202410502187.9, dan konsentrasi substrat dapat mencapai 100 g/L.
Reduksi asimetris enzimatik lebih sesuai dengan persyaratan industri untuk sintesis senyawa alkohol kiral (4b). Studi selanjutnya berfokus pada peningkatan katalis atau penyaringan dan pengoptimalan reduktase keton, yang tidak akan dibahas secara detail di sini.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Metode untuk memproduksi antagonis reseptor CGRP sikloheptapiridin: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Metode sintesis rimegepant dan intermediatnya: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode untuk menyiapkan katalis besi dan produk antara rimexam: Cina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Studi pendahuluan tentang teknologi sintesis gugus kiral terfluorinasi antagonis reseptor CGRP Remegapan melalui metode aminasi katalitik asimetris [J]. Industri Kimia Zhejiang, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metode pembuatan rimexam perantara: China, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Sintesis perantara polimer kunci yang sangat efisien menggunakan transaminase yang dimodifikasi [J]. Penelitian dan Pengembangan Proses Organik, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Sintesis enantioselektif antagonis CGRP yang efisien dan terukur [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Penafian: Artikel ini direproduksi dari Yaozhi.com. Gambar dan teks dilindungi hak cipta oleh penulis aslinya. Reproduksi ini hanya untuk tujuan informasi dan tidak mencerminkan pandangan platform ini. Jika Anda memiliki pertanyaan mengenai konten, hak cipta, atau hal lainnya, silakan tinggalkan pesan di platform ini, dan kami akan menanggapinya sesegera mungkin.
Hak cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Semua hak dilindungi undang-undang. Nomor Registrasi Kementerian Perindustrian dan Teknologi Informasi: ICP10200070-3
Nomor lisensi untuk penyediaan layanan telekomunikasi bernilai tambah melalui Internet: YuB2-20120028. Sertifikat kualifikasi untuk penyediaan informasi produk obat melalui Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Situs Web Yaozhi: Yaozhi.com | Berita Yaozhi | Ruang Kuliah Yaozhi | Media Yaozhi | Data Yaozhi | Kualifikasi Perusahaan | Hubungi kami
Hak cipta © 2009-2026 YAOZH.COM. Semua hak dilindungi undang-undang. Nomor Registrasi Kementerian Perindustrian dan Teknologi Informasi: ICP10200070-3
Waktu posting: 23 Januari 2026